La activación de la respuesta inmune frente a tumores representa un mecanismo eficaz en la lucha contra el cáncer. Sin embargo, la actividad antitumoral de los linfocitos T se ve restringida por las potentes estrategias inmunosupresoras que emplean los tumores. Dichas estrategias incluyen la expresión en los linfocitos T que infiltran tumores de receptores con actividad negativa, así como de reguladores negativos de los mecanismos de activación. El uso de anticuerpos que bloquean la función inhibidora de receptores como CTL-4 o PD-1 ha importantes efectos terapéuticos en el tratamiento de melanoma y otros tumores sólidos. La ingeniería de las células T CD8 para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) también ha demostrado excelentes resultados en el tratamiento del cáncer hematológico. El éxito de esta estrategia cuando se manejan tumores sólidos, sin embargo, ha demostrado ser limitado, lo que sugiere que incluso la imitación artificial de señales derivadas de TCR no previene el efecto inmunosupresor del medio intratumoral.
La inhibición de la señalización por diacilglicerol (DAG) representa uno de los mecanismos más empleados por los tumores para inhibir la respuesta inmune. Nuestro laboratorio estudia la manipulación farmacológica de esta respuesta mediante la modulación de DAG quinasas (DAGK), enzimas que eliminan el DAG catalizando su fosforilación a ácido fosfatídico (PA). Estudios genéticos y de sobreexpresión han demostrado que las isoformas α y ζ de estas enzimas tiene un papel importante, limitando la activación de linfocitos citotóxicos infiltrantes de tumores. Conjuntamente con las estrategias que se orientan a bloquear los receptores inhibitorios y desarrollar herramientas de ingeniería genética para activar los linfocitos T, la inhibición de las DGKs ofrece alternativas para superar la inmunosupresión del tumor. Además, la expresión de DGK en linfocitos infiltrantes puede denotar un fenotipo hiporrespuesta que puede usarse como marcador biológico. El diseño de terapias efectivas dirigidas a limitar la activación de DGK sin embargo exige una mejor comprensión del efecto de cada isoforma ya que una inhibición generalizada de DGKs podría resultar en efectos adversos. También es imperativo definir biomarcadores de poblaciones de células T con alta expresión y / o función de DGK, así como identificar las poblaciones con función antitumoral que pueden beneficiarse de la inhibición farmacológica de DGK.
Nuestro grupo trabaja en estas cuestiones en diferentes enfoques que incluyen:
- La búsqueda y caracterización de inhibidores específicos de isoforma de DGKs para su uso como terapia inmune antitumoral.
- Investigar el papel de DGKζ en la diferenciación de poblaciones de células T de memoria residente con capacidades antitumorales.
- Evaluar la contribución de las DGKs en la señalización por receptores con actividad negativa.
Publicaciones destacadas:
- J Arranz-Nicolás, J Ogando, D Soutar, R Arcos-Pérez, D Meraviglia-Crivelli, S Mañes, I Mérida, A Ávila-Flores. Diacylglycerol kinase α inactivation is an integral component of the costimulatory pathway that amplifies TCR signals. Cancer Immunol Immunother. 2018; 67(6): 965-980.
- M Tello-Lafoz, C Rodríguez-Rodríguez, G Kinna, LS Loo, W Hong, BM Collins, RD Teasdale, I Mérida. SNX27 links DGKζ to the control of transcriptional and metabolic programs in T lymphocytes. Sci Rep. 2017; 7(1): 16361.
- M Tello-Lafoz, G Martínez-Martínez, C Rodríguez-Rodríguez, JP Albar, M Huse, S Gharbi, I Merida. Sorting nexin 27 interactome in T-lymphocytes identifies zona occludens-2 dynamic redistribution at the immune synapse. Traffic. 2017; 18(8): 491-504.
- A Ávila-Flores, J Arranz-Nicolás, E Andrada, D Soutar, I Mérida. Predominant contribution of DGKζ over DGKα in the control of PKC/PDK-1-regulated functions in T cells. Immunol Cell Biol. 2017 ; 95(6): 549-563.
